Introdução
Os tumores neuroendócrinos (TNE) são neoplasias raras, e partilham um fenótipo pela diferenciação neuroendócrina e neural. Estudos mais recentes demonstraram que alguns têm origem embriológica do neuroectoderma, podendo surgir de qualquer tecido ou órgão, incluindo órgãos que normalmente não contêm células neuroendócrinas. Os locais de maior incidência são o aparelho gastrointestinal (intestino delgado 45% – mais comummente no íleo; reto 20%; apêndice 16%; cólon 11 % e estômago 7%) , pâncreas e pulmões1–3.
A incidência é mais elevada entre a quinta e a sexta décadas1. Os TNE podem ser subdivididos em tumores epiteliais e neurais, ambos expressando um conjunto comum de marcadores neuroendócrinos, incluindo a sinaptofisina. Os TNE do tipo neural incluem neuroblastomas, paragangliomas e feocromocitomas. Os TNE do tipo epitelial são denominados de acordo com o local anatómico de origem – tem sido reconhecido que os TNE representam um espetro de doenças com um grau variável de potencial biológico, incluindo TNE bem diferenciado (carcinoide), carcinoma neuroendócrino bem diferenciado, carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado (carcinoma neuroendócrino de grandes células [LCNEC], e carcinoma de pequenas células [SCC])2,4–6.
Os TNE bem diferenciados são de natureza indolente, caraterizados pelo arranjo das células tumorais e secreção de hormonas e substâncias vasoativas, com imunoexpressão difusa de marcadores neuroendócrinos. Por outro lado, os TNE pouco diferenciados/NET grau 3 apresentam arquitetura em forma de folha ou difusa, menos granularidade citoplasmática do que os TNE bem diferenciados e limitada imunoexpressão, sendo mais agressivos e metastizando com maior frequência7.
Os TNE renais primários são tumores neuroendócrinos bem diferenciados (WDNET – típicos e atípicos) ou carcinomas neuroendócrinos de alto grau (carcinomas neuroendócrinos de células pequenas e grandes). São tumores extremamente raros, com incidência muito baixa. No registo de dados de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) durante um período de quatro décadas, foram identificados 166 casos de neoplasias neuroendócrinas renais primárias, apresentando um comportamento clínico incerto devido a raridade dessas lesões. Associam-se frequentemente a rim em casos na literatura2,3. Uma busca recente nas bases de dados do MEDLINE via PubMed (1958-2022), SciELO e LILACS permitiu encontrar 151 casos de TNE primário de rim usando como palavras-chave: neuroendocrine tumors; primary neuroendocrine tumors of the kidney, e neuroendocrine tumors of the kidney (Tabela 1).
Os tumores bem diferenciados (carcinoides) tendem a crescer lentamente e podem permanecer silenciosos por muitos anos antes de manifestarem qualquer sintoma como dor no flanco ou abdominal, hematúria, perda de peso ou massa abdominal, apenas cerca de 27% dos casos são detetados incidentalmente1,8.
A patogénese dos tumores carcinoides renais permanece incerta e acredita-se que tenha origem na crista neural aprisionada no rim. Tumores carcinoides renais primários frequentemente apresentam doença metastática (45,6% dos casos relatados) ao diagnóstico e o risco de metastização correlaciona-se diretamente com o tamanho do tumor.
Após o diagnóstico inicial, a cintigrafia com octreotide (octreoscan) é o exame mais importante mais importante (sensibilidade de 95%, especificidade de 92%, VPP de 97% e VPN de 85%) ou PET/CT com 68GA-DOTA-TATE, uma vez que demonstrou superioridade em relação a cintilografia com 111In-octreotide para deteção de TNEs, com melhor precisão e maior captação do radiofármaco na localização destes tumores, segundo estudo prospetivo de M.Cavicchioli, et al.9 A cromogranina sérica e o ácido 5 hidroxi-indolacético urinário – metabólito da serotonina (5-HIAA) devem ser solicitados mesmo na ausência de uma síndrome carcinoide evidente1,10–11.
Esses marcadores tumorais também podem ajudar a monitorizar a progressão ou recidiva do tumor após o tratamento. A ecografia é a ferramenta mais sensível para diagnosticar metástases hepáticas, especialmente quando combinada com biópsia. A tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética são necessárias para identificar metástases e metástases pulmonares1,10,12.
O tratamento cirúrgico (nefrectomia com linfadenectomia regional) provou ser potencialmente curativo para tumores carcinoides renais e TNE renais de baixos estádios, bem como de outras histologias. Para os TNE renais metastáticos, análogos de somatostatina de ação prolongada, inibidores de tirosina quinase e terapia de radionucleotídeo recetor de peptídeos (eficazes em outros tumores neuroendócrinos) são opções de tratamento razoáveis, pois não há ensaios clínicos para definir o tratamento ideal para TNE renais8,13.
Em relação ao prognóstico e sobrevida dos pacientes com TNE, estes são altamente variáveis. Os fatores demográficos que tradicionalmente estão associados a um pior prognóstico são: idade avançada, sexo masculino, baixo nível socioeconómico e ruralidade. Os fatores relacionados com o tumor são: estádio avançado, grau histológico e Ki67 alto, tumores pouco diferenciados, histologia mista com adenocarcinoma e origem colorretal da lesão primária3.
Tabela 1. Busca recente e palavras-chave
| Base de dados | Neuroendocrine tumors | Primary neuroendocrine tumors of the kidney and neuroendocrine tumors of the kidney |
|---|---|---|
| MEDLINE via Pubmed (1958-2022) |
197.641 casos | 148 casos |
| SciELO | 250 casos | 3 casos |
| LILACS | 199 casos | 0 caso |
Relato de caso clínico
Paciente do sexo masculino, 58 anos de idade, raça caucasiana, mecânico, fumador, sem comorbidades, com queixas dor lombar de início súbito cerca de 20 dias antes do diagnóstico, sem irradiação, de caráter progressivo, sem resposta à analgesia instituída, agravamento clínico com queixas urinárias: diagnosticado previamente com infeção do trato urinário baixo. Como não obteve melhora com tratamento proposto procurou o servico de urgência do Hospital São Paulo – Universidade Federal de São Paulo.
Ao exame físico apresentava hipertensão (151/90 mmHg) e dor à palpação no hipocôndrio e flanco direito, exame laboratorial apenas com alterações dos valores da função renal (ureia 158 mg/dl, creatinina 9,65 mg/dl), TC de abdómen e pelve evidenciando rim em ferradura, apresentando massa heterogénea no polo inferior à direita, próximo à junção dos polos inferiores, predominantemente endofítica, medindo 6,3 × 5,9 cm, com extensão para o seio renal, suspeita de lesão neoplásica primária (Fig. 1). A lesão comprimia a veia cava inferior. Veias e artérias renais pérvias. Adenomegalia interaortocaval, medindo 1,5 × 1,5 cm. Múltiplas lesões hipoatenuantes no fígado, suspeitas para atingimento neoplásico secundário (Fig. 2). Múltiplas lesões escleróticas nos corpos vertebrais e nos ossos da pelve, suspeitas para lesões secundárias (Fig. 3). Moderada dilatação pielocalicial bilateral. Ureteres de dimensões preservadas em toda a sua extensão. Dois cálculos renais não obstrutivos à esquerda e TC de tórax com múltiplas lesões escleróticas no arcabouço torácico, suspeitas para acometimento neoplásico secundário e adenomegalia proeminente na cadeia paratraqueal inferior direita, medindo 1,5 × 1,2 cm. Colonoscopia e endoscopia digestiva alta dentro do padrão da normalidade.
O doente foi submetido a colocação de cateter duplo J bilateralmente, foi realizada biópsia da massa renal e indicada biópsia de massa renal à direita. O resultado anátomo-patológico revelou tratar-se de tumor neuroendócrino bem diferenciado, apresentando imunoexpressão de citoqueratinas de baixo peso molecular (CK8/18), PAX-8 e marcadores neuroendócrinos (Fig. 4). O índice proliferativo pelo marcador Ki67 foi de aproximadamente 3%.
O estadiamento clínico realizado pelo National Comprehensive Cancer Network (NCCN) foi T1bN1M1 (fígado e osso) EC IV.
Paciente sem indicação de abordagem cirúrgica, foi proposto em reunião multidisciplinar para o início de terapêutica-alvo com sunitinib 50 mg/dia (esquema quatro semanas on e duas off), e após três meses será avaliado a resposta com PET-CT Ga68-DOTA-TATE.
Discussão
Tumores neuroendócrinos são neoplasias raras e extremamente raras quando o sítio primário é o rim e há pouca literatura publicada sobre este tipo de tumores. A patogénese dos TNE primários do rim ainda é controversa, célulasneuroendócrinas foram identificadas na pelve renal, mas não no parênquima renal normal, e estas apresentam uma perda de h eterozigosidadenum locus no cromossoma 3p21, esta anomalia cromossómica é frequente nos carcinomas de celulas renais. O primeiro caso relatado de tumor carcinoide renal foi em 19661,13–15.
A incidência é de cerca de 7 por 100.000 indivíduos nos Estados Unidos da América, com os locais primários mais comuns sendo pulmão, trato gastrointestinal e pâncreas. Há um aumento da incidência nos últimos 12 anos, considerando que isso foi observado com o aumento da incidência de relatos publicados sobre neoplasias neuroendócrinas renais por década16–17.
Figura 1. Tomografia computadorizada demonstrando massa heterogénea no polo inferior do rim direito.
Sintomas de rubor, diarreia, edema e níveis elevados de 5-HIAA associados à síndrome carcinoide ocorrem em menos de 10% dos pacientes com carcinoide renal. Outras síndromes são raras e incluem um caso de tumor carcinoide oncocítico, apresentando síndrome de Cushing episódica devido à secreção ectópica de hormona adrenocorticotrófica (ACTH), um caso de diarreia aquosa –hipocalemia– acloridria devido à secreção de peptídeo intestinal vasoativo1,18.
Independentemente do local primário, os TNE são caraterizados por uma forte propensão a metastizar para o fígado, podendo apresentar sintomas relacionados com a carga tumoral (dor, icterícia, saciedade precoce) ou sintomas hormonais (rubor e diarreia, os principais sintomas da síndrome carcinoide). As metástases ósseas são observadas cada vez mais comummente em pacientes com TNE metastático1,12.
A imuno-histoquímica desempenha um papel importante no diagnóstico de TNE, que apresenta reatividade positiva para os principais marcadores neuroendócrinos como enolase (NSE), sinaptofisina e cromogranina8,19. Dada a raridade do TNE renal, as informações sobre o tratamento mais adequado e os resultados de pacientes com tumor carcinoide ou carcinoma de pequenas células do rim são limitadas, os tumores neuroendócrino bem diferenciado (WDNET) renais primários, pouco se sabe sobre os parâmetros prognósticos19.
Dentro das possibilidades terapêuticas surgem o tratamento cirúrgico com dissecção de linfonodos regionais que provou ser curativa para tumores carcinoides renais e TNE renais de baixo estágio de outras histologias. A nefrectomia deve ser vista como a principal opção terapêutica para esses pacientes, mas muitos exigirão tratamentos adicionais para obter a melhor possibilidade de cura, devido à raridade destes tumores, nenhum tratamento padrão foi aprovado para doença localmente avançada ou metastática. Nefrectomia e ressecção de metástases em pacientes com tumor carcinoide renal com metástase hepática para controlo local obtiveram excelente resposta nesses pacientes20. Esses pacientes foram monitorizados por um período médio de 66 meses (variação, 52-113,9), e todos os três estavam vivos no último acompanhamento, concluindo que a sobrevida prolongada foi alcançada com nefrectomia isolada em pacientes com carcinoide renal, mesmo naqueles com doença metastática8.
Figura 2. Tomografia computadorizada de abdómen com múltiplas lesões hipoatenuantes no fígado.
Figura 3. Múltiplas lesões escleróticas nos corpos vertebrais e nos ossos da pelve.
Os exames de imagem sugeriram lesões metastáticas no fígado e osso, mas foi o exame anatomopatológico e a análise imuno-histoquímica que confirmaram este diagnóstico tão raro de tumor neuroendócrino de baixo grau, bastante indolente. O Ki-67 é um marcador de proliferação celular e atividade mitótica importante, sendo que tumores neuroendócrinos bem diferenciados, com baixa taxa de proliferação (Ki-67 ≤ 3%), apresentam prognóstico bastante favorável, e tumores com menos de 4 cm ou confinados ao parênquima renal tendem a metastatizar menos e, portanto, estão associados a um melhor prognóstico. Taxa mitótica superior a 1/10HPF foi relatada como associada a um pior prognóstico, o índice Ki67 ≥ 3% foi relatado nos casos com metástases e visto no caso apresentado19.
O tratamento proposto foi com um inibidor de tirosina quinase (TK) cujo mecanismo de ação é inibir a fosforilação do recetor múltiplo de TK. É um potente inibidor de PDGFRα e PDGFRβ; de VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3; do recetor do fator de células-tronco (KIT); do recetor de fator estimulante de colónias de macrófagos (CSF-1R); do recetor de TK codificado pelo proto-oncogene ret (RET), sendo assim, inibe o crescimento tumoral, causando a regressão tumoral, inibindo também a angiogénese patológica e a progressão metastática do cancro21.
Figura 4. A: 200×. Estudo anatomopatológico. HE: neoplasia epitelioide eosinofílica de aspeto monomórfico; estudo imuno-histoquímico revela: B: 400×. CK8. Imunopositividade para citoqueratinas de baixo peso molecular (CK8/18). C: 400×. Sinapto: imunopositividade difusa para sinaptofisina. D: 400×. Cromo: imunopositividade difusa para cromogranina.
Podemos, então, presumir que a contagem mitótica, o índice Ki-67 e o tamanho do tumor podem ser indicadores prognósticos úteis na WDNET renal primária19,20.
Dada a raridade e relevância do tema, ilustramos a associação entre TNE renal e rim em ferradura, uma patologia rara, pouco vista na literatura. O tratamento proposto é baseado em tumores neuroendócrinos de outros sitios e nos casos clínicos publicados.
Financiamento
Declaramos que não houve financiamento integral ou parcial para realização deste artigo.
Conflito de interesses
Declaramos que não há conflito de interesses neste artigo.
Considerações éticas
Proteção de pessoas e animais. Os autores declaram que para esta pesquisa não foram realizados experimentos em seres humanos nem em animais.
Confidencialidade, consentimento informado e aprovação ética. Os autores seguiram os protocolos de confidencialidade de sua instituição, obtiveram o consentimento informado dos pacientes e têm a aprovação do Comitê de Ética.
Declaração sobre o uso de inteligência artificial. Os autores declaram que não utilizaram nenhum tipo de inteligência artificial generativa para a redação deste manuscrito.
