Introdução
A síndrome de Li-Fraumeni (LFS) é uma doença de predisposição hereditária para cancro, com apresentações clínicas e moleculares heterogéneas, caraterizada por uma herança autossómica dominante e um início precoce de tumores em um ou mais indivíduos de uma família afetada. Diferentemente de outras síndromes de predisposição hereditária para cancro, predominantemente caraterizadas por cancros específicos e localizados, a LFS apresenta uma variedade de tipos de tumores, sendo mais comuns os osteossarcomas e sarcomas de tecidos moles, cancros da mama, tumores cerebrais, leucemias e carcinomas adrenocorticais1.
O diagnóstico clínico clássico é realizado quando existe: a) um indivíduo com diagnóstico de sarcoma antes dos 45 anos; b) um parente de primeiro grau com qualquer tipo de cancro antes dos 45 anos, e c) um parente de primeiro ou segundo grau adicional na mesma linhagem que apresente cancro em qualquer idade1.
A LFS também pode manifestar-se na forma like, denominada síndrome Li-Fraumeni-like (LFS-like). Esta apresentação clínica ocorre num indivíduo com qualquer cancro infantil, sarcoma, tumor cerebral ou tumor adrenocortical antes dos 45 anos de idade, associado a um parente de primeiro ou segundo grau com um tumor típico da LFS clássica em qualquer idade, e um parente de primeiro ou segundo grau adicional com qualquer tipo de cancro antes dos 60 anos2.
Em relação aos aspetos genéticos da doença, a LFS apresenta uma alta penetrância ao longo da vida, sendo que, aos 50 anos de idade, as mulheres têm um risco geral mais elevado (93%) de desenvolver cancro em comparação aos homens (68%), assim como uma idade mais precoce de início (29 anos nas mulheres vs. 40 anos nos homens)3. A síndrome está fortemente associada a mutações heterozigóticas no gene supressor tumoral TP53, localizado no cromossoma 17p13. Este gene codifica uma fosfoproteína tetramérica de 53 kDa, que se liga especificamente ao DNA e atua como um fator de transcrição. Mutações somáticas neste gene estão presentes em aproximadamente 50% dos cancros humanos, tornando o TP53 o alvo mais comum de alterações genéticas no processo neoplásico3–5.
O melanoma é o tipo mais agressivo de cancro de pele e a sua incidência vem aumentando ao longo dos anos6. Embora não esteja diretamente associado à LFS, mutações no TP53 são caraterísticas de muitos tipos de cancros e vêm sendo associadas a piores prognósticos nos pacientes diagnosticados com melanoma7,8. Mesmo não estando diretamente relacionados, têm sido comuns relatos de casos de portadores de LFS que desenvolvem melanoma.
Desta forma, levando-se em consideração a não-associação direta do melanoma com a LFS e a comum associação do cancro de pele melanoma em pacientes com diagnóstico de LFS, este trabalho tem o objetivo de realizar uma revisão de todos os casos publicados de indivíduos com diagnóstico de LFS que tiveram diagnóstico adicional de melanoma ao longo da vida.
Metodologia
Trata-se de uma revisão integrativa de literatura, cujo intuito foi realizar o levantamento dos relatos ou séries de casos de melanoma em indivíduos ou famílias com diagnóstico de LFS. Realizou-se, em primeiro lugar, um estudo de caráter exploratório, visando dimensionar o número de trabalhos indexados em diferentes bases de dados, dentre as quais foram consultadas: a) Scientific Electronic Library Online (SciELO) – (http://www.scielo.org/php/ index.php); b) Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) – (http://lilacs.bvsalud.org/); e c) U. S. National Library of Medicine (PUBMED) – (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). A consulta foi realizada de abril de 2021 a março de 2024.
Após consulta aos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) – (http://decs.bvs.br/), elegeram-se os descritores «Síndrome de Li-Fraumeni», «Melanoma» e «Relatos de caso» para realização de estudo comparativo nas bases de dados SciELO e LILACS. Após consulta aos Medical Subject Headings (MeSH) – (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh), elegeram-se os descritores «Li-Fraumeni Syndrome» e «Case reports» para realização de estudo comparativo na base de dados PUBMED.
Os critérios de inclusão utilizados foram: artigos de março de 1980 a março de 2024; em português ou inglês; e o desenho dos estudos deveria corresponder a relato ou série de casos, abordando pacientes que apresentaram diagnóstico clínico confirmado por meio de análise genética para a LFS e que desenvolveram melanoma em qualquer faixa etária. Critérios de exclusão utilizados: revisões de literatura independentemente da metodologia aplicada; relatos/séries sem o diagnóstico de melanoma. Devido à inexistência de trabalhos nas bases de dados SciELO e LILACS, utilizaram-se apenas trabalhos publicados na base PUBMED. Posteriormente à seleção final dos artigos, foram extraídas as seguintes informações: história clínica, história familiar, anatomia patológica, avaliação de possível metástase, análise molecular e tratamento proposto. A estratégia de busca detalhada pode ser observada na figura 1, na seção dos resultados.
Resultados
Com base nas estratégias definidas para a busca, um total de 354 publicações foram selecionadas, das quais 107 foram excluídas pelos revisores após a leitura dos títulos e resumos. Depois da remoção no processo anterior, os 88 artigos remanescentes foram avaliados em etapas, excluindo as revisões, estudos não-relacionados com a LFS, estudos sem acesso ao texto integral (resumos) e ainda aqueles que não se enquadraram nos objetivos propostos para o estudo, possibilitando a inclusão final de seis estudos. Em seguida, foi feita a avaliação das referências dos seis artigos de texto incluídos na síntese, nos quais foram encontrados outros seis trabalhos que preenchiam os critérios de inclusão, totalizando 12 artigos incluídos na íntegra (Tabela 1).
Os trabalhos supramencionados foram então avaliados quanto aos dados epidemiológicos dos indivíduos estudados, a história clínica e os antecedentes familiares tumorais destes (Tabela 2).
Além destes dados, foram também tabeladas as informações quanto aos meios complementares de diagnóstico utilizados à época da investigação de cada indivíduo, nos trabalhos em estudo (Tabela 3).
Discussão
Como já citado anteriormente, a LFS é uma síndrome rara de predisposição hereditária para cancro, de herança autossómica dominante, causada por mutações da linha germinativa do gene TP53 localizado no cromossoma 17. É associada ao início precoce de vários tipos de cancro – principalmente sarcomas de tecidos moles e ósseos, cancros da mama, tumores cerebrais, mielomas múltiplos, cancros do ovário e carcinomas adrenocorticais7,9.
A associação de melanoma com síndromes de predisposição hereditária ao cancro foi relatada pela primeira vez em 1987. Porém, somente em 2011, houve associação específica de melanoma com LFS, quando, no primeiro relato de caso, foram diagnosticados cinco melanomas num único paciente com mutação germinativa de TP5314,15. Embora a associação de melanoma e LFS seja considerada rara, relatamos e discutiremos diferentes casos publicados na literatura.
O primeiro caso traz um paciente de 41 anos, encaminhado ao serviço de dermatologia de um hospital universitário para a realização de dermatoscopia digital com mapeamento corporal total, devido ao diagnóstico de melanoma na região abdominal, concomitante ao de um leiomiossarcoma mandibular. Na avaliação, 3 das 385 lesões de pele avaliadas mostraram caraterísticas dermatoscópicas atípicas, sendo realizadas biópsias que confirmaram a suspeita de melanoma. Tendo em consideração o histórico do caso relatado e a importante história familiar, conforme descrito na tabela 3, foi indicada uma avaliação genética, na qual foi confirmada, por sequenciação, uma mutação patogénica no gene TP53, compatível com LFS. O indivíduo em questão tinha um historial importante de exposição solar, que, como se sabe, é um fator de risco para o desenvolvimento de melanoma. A sua mutação germinativa, somada à exposição solar, pode ter aumentado o risco, ou ter sido simplesmente uma mera coincidência9.
Figura 1. Estratégia de busca.
O segundo trabalho elencado neste artigo traz duas irmãs gémeas idênticas, com diagnóstico clínico de LFS com história familiar importante, assim como o artigo anteriormente discutido. Numa das irmãs houve a confirmação molecular de LFS, apresentando mutação patogénica no gene TP53. Devido ao diagnóstico concomitante de melanoma em ambas, analisou-se também o gene CDKN2A –gene supressor tumoral– que foi associado à suscetibilidade ao melanoma, com base em famílias com alto risco de melanoma. Não foram encontradas mutações no CDKN2A em nenhuma das irmãs10,21. Novamente, é notória a importância do acompanhamento com dermatoscopia e mapeamento corporal total para reconhecimento de atipias em lesões de pele e intervenções precoces.
No terceiro relato apresentado foram descritos dois casos isolados, não-familiares, de lesões melanocíticas cutâneas atípicas em crescimento, com despigmentação e prognóstico incerto, no contexto da LFS. Em ambos os casos, realizaram-se estudos clínicos, morfológicos e moleculares que ligaram as duas condições, indicando que elas poderiam representar um passo inicial para a melanogénese. Os autores chamam atenção para que os médicos que acompanham pacientes com LFS necessitam de estar cientes desses primeiros sinais clínicos, como crescimento e despigmentação. Além disso, as caraterísticas morfológicas (melanócitos epitelioides dérmicos) são comuns também a outros eventos de iniciação em várias origens moleculares, solicitando mais estudos de tais lesões11.
O quarto relato de caso encontrado representa o primeiro caso relatado de LFS associado a melanoma das mucosas. Melanomas na região de cabeça e pescoço são raros, com desfechos geralmente desfavoráveis, principalmente em pacientes com doença nodal avançada como o caso elencado. O tratamento padrão inclui cirurgia e radioterapia adjuvante. Apesar do risco conhecido de malignidades primárias entre pacientes com LFS, a radioterapia adjuvante foi utilizada pesando o risco teórico e o benefício evidente. Neste caso, o risco teórico foi superado pela necessidade de obter o controlo locorregional para uma neoplasia agressiva. Nos casos em que a radioterapia é utilizada, o acompanhamento de longo prazo é necessário para determinar se uma outra malignidade primária se desenvolverá. No caso em questão, até ao trigésimo mês de follow-up, não foi encontrada nenhuma nova lesão ou sinal de nova metástase12,22,23.
Tabela 1. Caraterísticas gerais dos relatos de casos de melanoma em pacientes com diagnóstico de LFS
| Título | Ano | País | Revista | Metodologia | Ref. |
|---|---|---|---|---|---|
| A rare case of multiple cutaneous melanomas in Li-Fraumeni syndrome: A coincidental association or a component of the syndrome? | 2019 | Turquia | The Australasian Journal of Dermatology | Relato de caso | 9 |
| Familial melanoma associated with Li-Fraumeni syndrome and atypical mole syndrome: total-body digital photography, dermoscopy and confocal microscopy | 2017 | Espanha | Acta Dermato-Venereologica | Relato de caso | 10 |
| Atypical cutaneous melanocytic tumours arising in two patients with Li–Fraumeni syndrome | 2017 | França | Pathology | Relato de caso | 11 |
| Li-Fraumeni syndrome presenting as mucosal melanoma: Case report and treatment considerations | 2017 | EUA | Head & Neck | Relato de caso | 12 |
| Spitzoid melanoma in a child with Li-Fraumeni syndrome | 2014 | EUA | Pediatric and developmental pathology | Relato de caso | 13 |
| Multiple primary cutaneous melanomas in Li-Fraumeni syndrome | 2011 | EUA | JAMA Dermatology | Relato de caso | 14 |
| BRCA1, BRCA2, TP53, and CDKN2A germline mutations in patients with breast cancer and cutaneous melanoma | 2007 | Holanda | Familial Cancer | Série de casos | 15 |
| p53 germline mutation in a patient with Li-Fraumeni syndrome and three metachronous malignancies | 2002 | Alemanha | Journal of Cancer Research and Clinical Oncology | Relato de caso | 16 |
| p53 expression in three separate tumours from a patient with Li-Fraumeni’s syndrome | 1993 | Inglaterra | Journal of Clinical Pathology | Relato de caso | 17 |
| Familial malignant melanoma of the uvea and p53: A Victorian detective story | 1993 | Holanda | Survey of Ophthalmology | Série de casos | 18 |
| Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms | 1990 | EUA | Science | Série de casos | 19 |
| Malignant melanoma in families of children with osteosarcoma, chondrosarcoma, and adrenal cortical carcinoma | 1987 | Inglaterra | Journal of Medical Genetics | Série de casos | 20 |
| Ref.: referência; EUA: Estados Unidos da América. | |||||
No quinto relato de caso encontrado foi diagnosticado um melanoma spitzoide num campo previamente irradiado para tratamento de um carcinoma dos plexos coroideus. O melanoma spitzoide é um subtipo de melanoma cutâneo que, frequentemente, apresenta dificuldade diagnóstica e, embora raro em crianças, compreende a maioria dos melanomas nessa faixa etária. Embora alguns casos de melanoma em adultos tenham sido relatados em pacientes com LFS, como nos casos anteriores aqui discutidos, a ocorrência de um melanoma spitzoide num paciente pediátrico com LFS não havia sido relatada anteriormente13.
O sexto relato aqui abordado é também o primeiro relato de caso de múltiplos melanomas cutâneos primários associados a LFS. Neste caso, uma paciente jovem (32 anos), com diagnóstico prévio de sarcoma osteogénico de mandíbula aos 28 anos de idade, realizou dermatoscopia em consulta com dermatologista, tendo sido encontradas lesões melanocíticas atípicas em diferentes regiões, incluindo a região de radiação prévia para tratamento do sarcoma. As lesões foram biopsiadas e confirmadas para melanoma. Assim como nos trabalhos anteriores, os autores não conseguem determinar se o melanoma poderia ser parte constituinte da LFS, mas chamam a atenção para que novas pesquisas sejam realizadas14. Um possível viés nesse trabalho seria a exposição a radiação prévia, assim como no quarto relato de caso12 aqui discutido, visto que a exposição a radiação aumenta o risco de desenvolvimento de diferentes tipos de cancros23.
Tabela 2. Caraterísticas clínicas, antecedentes oncológicos e história familiar dos relatos de casos de melanoma em pacientes com diagnóstico de LFS
| Ref. | Sexo | Idade | Avaliação clínica | Tumores prévios | Histórico familiar |
|---|---|---|---|---|---|
| Akay, et al. 20199 | M | 41 anos | Paciente encaminhado ao Serviço de Dermatologia para realização de dermatoscopia e mapeamento corporal total, devido a diagnóstico prévio de melanoma expansivo em região abdominal. Ao exame físico, foram identificadas 385 máculas e pápulas hiperpigmentadas atípicas, de 0,3 a 1,8 cm, localizadas principalmente no tronco e membros superiores. Das 285 lesões de pele encontradas, três possuíam caraterísticas dermatoscópicas atípicas, sendo indicada a biópsia. Três meses depois, foi detetada nova lesão atípica em couro cabeludo que também foi biopsiada. Relato de exposição solar excessiva com história importante de queimaduras solares prévias. Classificação na escala de Fitzpatrick: II. |
Diagnosticado simultaneamente com leiomiossarcoma mandibular. | Avó paterna com história de carcinoma de pulmão. Pai com diagnóstico de osteossarcoma, que morreu devido a metástase pulmonar. Dois tios paternos com diagnóstico de carcinoma de próstata, duas tias com leucemia e uma tia com carcinoma de mama. Os dois filhos do tio mais velho foram diagnosticados com carcinoma de pulmão e os três filhos do tio mais novo foram diagnosticados com carcinoma de mama e morreram antes dos 30 anos. |
| Giavedoni, et al. 201710 | F | 28 anos | Duas irmãs gémeas idênticas, de 28 anos, ambas com diagnóstico clínico de LFS, apresentavam lesões de pele atípicas e foram incluídas num protocolo clínico na Unidade de melanoma de um hospital em Barcelona. Caso 1: diagnóstico de melanoma in situ no tornozelo. Foram encontrados 103 nevos entre 2 e 5 mm e 14 nevos entre 5 e 10 mm; muitas dessas lesões apresentavam padrão atípico. Relato de moderada exposição solar, com proteção adequada. Histórico de dez sessões de bronzeamento artificial. Classificação na escala de Fitzpatrick: III. Caso 2: na dermatoscopia apresentava 90 nevos entre 2 e 5 mm e 15 nevos entre 5 e 10 mm. Duas lesões atípicas foram encontradas com o acompanhamento e biopsiadas. Também relatada exposição solar moderada com adequada proteção solar. Histórico de cinco sessões de bronzeamento artificial. Classificação na escala de Fitzpatrick: III. |
Caso 1: múltiplos cancros, incluindo: mama, adrenal e osteossarcoma de costela. Caso 2: carcinoma ductal in situ da mama diagnosticado em 2003. |
O pai das irmãs tinha cancro de origem desconhecida com metástases no fígado, ossos e pulmões. Tio paterno com cancro de pele de tipo incerto, possivelmente melanoma, e outro com diagnóstico de cancro desconhecido. Tia com melanoma ocular. Avô paterno com tumor na veia cava e um primo paterno com tumor no sistema nervoso central. |
| Jacquemus, et al. 201711 | Caso 1: F Caso 2: M |
Caso 1: anos Caso 2: anos |
Caso 1: encaminhada ao hospital devido a um nódulo acrómico na região lombar, medindo cerca de 7 mm de diâmetro, de crescimento rápido recente. Caso 2: encaminhado ao hospital para avaliação de nevo abdominal, heterogeneamente pigmentado de aproximadamente 7 mm. |
Caso 1: carcinoma adrenocortical com 1 ano de idade. Recentemente diagnosticada com uma leucemia mieloide aguda. Caso 2: carcinoma adrenocortical e carcinoma do plexo coroide na infância e um neurinoma aos 14 anos. |
Caso 1: não descrito. Caso 2: não descrito. |
| Klein, et al. 201712 | F | 21 anos | Foi observada uma lesão pigmentada na cavidade oral na região maxilar e, subsequentemente, apresentou uma massa cervical ipsilateral de aumento progressivo. | Não descrito. | O pai, o tio e três primos faleceram com leucemia e eram positivos para a mutação germinativa TP53. A irmã e os sobrinhos da paciente são positivos para a mutação germinativa TP53 e um sobrinho teve diagnóstico de leucemia. O avô faleceu de um cancro desconhecido com status de mutação desconhecido. |
| Kollipara, et al. 201413 | M | 3 anos | Paciente acompanhado desde os quatro meses de idade, devido a um carcinoma dos plexos coroideus. Apresentou um nódulo rosa, indolor de 1 cm, na região retroauricular do couro cabeludo. Inicialmente, foi considerada uma lesão reativa à válvula de derivação ventriculo-peritoneal proximal, como um granuloma piogénico. A lesão foi ressecada e encaminhada para anatomia patológica. | Carcinoma do plexo coroideu aos quatro meses. | A história familiar era significativa para melanoma; o avô materno apresentava história de uma ressecção cirúrgica de um melanoma que não necessitou de tratamento adicional. |
| Curiel-Lewandrowski, et al. 201114 | F | 32 anos | Em avaliação dermatológica, foram identificadas múltiplas máculas e pápulas hiperpigmentadas atípicas com tamanhos de 0,4 a 1,3 cm. O exame dermatoscópico de cinco lesões pigmentadas revelou caraterísticas dermatoscópicas atípicas, sendo indicada a realização de biópsia. | Sarcoma osteogénico da mandíbula aos 28 anos. | Irmão diagnosticado com três melanomas malignos cutâneos, tendo falecido aos 37 anos de presumível metástase. |
| Monnerat, et al. 200715 | Caso 1: F Caso 2: F |
Caso 1: 74 anos Caso 2: 43 anos |
Caso 1: paciente com diagnóstico de melanoma cutâneo aos 65 anos; portadora conhecida de mutações nos genes TP53 e BRCA2, pertencente a uma família que não cumpre os critérios clássicos da síndrome de Li-Fraumeni. Caso 2: paciente apresentou história de múltiplos melanomas cutâneos primários aos 43 anos; portadora conhecida de mutação nos genes TP53 e BRCA2. |
Caso 1: cancro de mama e de ovário aos 69 anos e cancro de cólon aos 74 anos. Caso 2: sem cancros prévios. |
Caso 1: irmã com diagnóstico de cancro de mama aos 75 anos, sendo que esta também possui a mutação confirmada para os genes TP53 e BRCA2; irmão com diagnóstico de cancro de cólon aos 66 anos; outros familiares com história de cancro de bexiga e carcinoma de cabeça e pescoço. Caso 2: dois familiares de primeiro grau com mutação para os genes TP53 e BRCA2; sem relato de carcinoma entre os familiares. |
| Pötzsch, et al. 200216 | F | 33 anos | Diagnóstico de melanoma aos 22 anos, no pé esquerdo, superficial, com estadiamento pT1N0M0. | Leiomiossarcoma aos 22 anos e cancro de mama aos 30 anos. | Irmão diagnosticado com astrocitoma aos 21 anos; mãe diagnosticada com cancro de mama, tendo falecido aos 26 anos devido ao mesmo. Outras doenças são citadas em familiares por parte materna, com os respetivos graus de parentesco: cancro de próstata (quarto grau), cancro de estômago (terceiro grau) e carcinoma de laringe (quarto grau). |
| King, et al. 199317 | M | 20 anos | Paciente acompanhado desde os três anos de idade, devido a rabdomiossarcoma embrionário. Em avaliação aos 20 anos foi detetado nódulo em couro cabeludo, sendo indicada a realização de biópsia. | Rabdomiossarcoma embrionário aos três anos e condrossarcoma na quinta costela direita aos 15 anos. | Mãe falecida em consequência de carcinoma de mama disseminado aos 37 anos; irmão morreu aos quatro anos após ressecção subtotal de meduloblastoma cerebeloso; irmã com carcinoma adrenocortical ressecado aos 22 meses. |
| Jay, et al. 199318 | Caso 1: F Caso 2: F |
Caso 1: 38 anos Caso 2: 20 anos |
Caso 1: crescimento de tumor posterior à esclera no olho esquerdo, de coloração mosqueada entre preto e branco; apresentou amaurose aos 38 anos, durante a sua sexta gestação. Possuía ainda história de visão turva durante uma das gestações prévias, aos 34 anos. Veio a falecer 13 meses após início da amaurose, durante outra gravidez, com autópsia referindo tumor disseminado, com metástases encontradas em fígado, gânglios axilares e inguinais, e pele. Caso 2: diagnóstico aos 20 anos, tendo também evoluído com amaurose durante a gravidez, e foi submetida a enucleação de olho esquerdo; falecimento dois meses após a cirurgia, secundário a metástases da doença. |
Caso 1: não descrito. Caso 2: não descrito. |
Caso 1: pai com história de olho inflamado, com posterior redução de tamanho e história de enucleação cirúrgica desse olho; uma das irmãs morreu aos 40 anos, secundariamente a cancro de mama metastático e tinha também historial de enucleação de um olho; uma irmã gémea teve um olho removido cirurgicamente, também após uma gestação; a paciente teve ainda duas filhas diagnosticadas com melanoma maligno, sendo que uma delas também foi diagnosticada com cancro de mama; duas netas com história de melanoma maligno. Caso 2: a segunda paciente é uma das filhas da paciente anterior, a qual foi diagnosticada com melanoma maligno, mas não com cancro de mama. |
| Malkin, et al. 199019 | Caso 1: M Caso 2: M |
Caso 1: 54 anos Caso 2: 45 anos |
Caso 1: não descrito. Caso 2: não descrito. |
Caso 1: não descrito. Caso 2: não descrito. |
Ambos os pacientes são da mesma família, sendo que, com relação ao Caso 2. Caso 2: um familiar de primeiro grau (filho) desenvolveu sarcoma de tecidos moles aos cinco anos, e posteriormente, osteosarcoma aos 21 anos; um familiar de primeiro grau (Caso 1) desenvolveu melanoma aos 54 anos; um familiar de primeiro grau (mãe) desenvolveu carcinoma uterino aos 66 anos; um familiar de segundo grau (tia) desenvolveu carcinoma bilateral da mama aos 68 anos. |
| Hartley, et al. 198720 | Caso 1: F Caso 2: F Caso 3: M Caso 4: F Caso 5: F Caso 6: M Caso 7: F |
Caso 1: 31 anos Caso 2: 36 anos Caso 3: 58 anos Caso 4: 70 anos Caso 5: 36 anos Caso 6: 32 anos Caso 7: 66 anos |
Caso 1: paciente apresentava lesão verrucosa na coxa direita desde o nascimento, que aos 31 anos de idade evoluiu em tamanho e iniciou sangramento. Após excisão, foi confirmado diagnóstico de melanoma maligno. Caso 2: paciente desenvolveu melanoma maligno em região malar direita aos 36 anos, em região onde apresentava nevo intradérmico de longa data. Caso 3: paciente apresentou enucleação de olho direito aos 58 anos, secundário a melanoma maligno da coroide. Caso 4: paciente morreu aos 70 anos, com o diagnóstico de melanoma maligno no antebraço direito. Caso 5: paciente nasceu com edema não-especificado no olho direito, para o qual fez repetidas excisões, tendo finalmente sido diagnosticado um melanoma maligno no limbo da conjuntiva, aos 36 anos. A paciente apresentava-se bem 10 anos após, tendo, no entanto, desenvolvido lesões de queratose seborreica no braço esquerdo, nas mamas e nas costas. Caso 6: paciente apresentou lesão pigmentada, pedunculada, sangrante na região pré-auricular esquerda, em crescimento há seis meses, onde anteriormente se encontravam máculas de efélides. A lesão foi clinicamente diagnosticada como melanoma maligno e excisada. Caso 7: a certidão de óbito da paciente revelou o diagnóstico de melanoma maligno da órbita aos 66 anos. |
Caso 1: não descrito. Caso 2: não descrito. Caso 3: não descrito. Caso 4: não descrito. Caso 5: não descrito. Caso 6: não descrito. Caso 7: não descrito. |
Caso 1: filha com condrossarcoma do úmero direito, diagnosticada aos 14 anos; pai com lesões cefálicas caraterísticas de carcinoma de células basais, além de uma massa mediastínica, que não foi biopsiada, diagnosticada aos 63 anos. Caso 2: irmão com diagnóstico de osteossarcoma no fémur direito, diagnosticado aos 14 anos; mãe diagnosticada com adenocarcinoma produtor de mucina no estômago aos 61 anos; pai com diagnóstico de lipoma, removido aos 62 anos. Caso 3: neta com diagnóstico de osteossarcoma na tíbia direita aos 13 anos. Caso 4: neta apresentou diagnóstico de carcinoma de córtex adrenal aos 9 anos. Caso 5: sobrinho apresentou diagnóstico de sarcoma osteogénico no fémur direito aos 14 anos; pai apresentou diagnóstico de carcinoma pulmonar aos 61 anos; um tio apresentou diagnóstico de cancro do pâncreas aos 63 anos; um primo apresentou diagnóstico de linfoma mesentérico aos 43 anos. Caso 6: sobrinho foi diagnosticado com condrossarcoma mesenquimatoso no perónio esquerdo aos dois anos; Caso 7: bisneto apresentou osteossarcoma de fémur direito, aos 10 anos; neto apresentou papiloma pigmentado de células basais, no abdómen, sem evidência de malignidade. |
| M: masculino; F: feminino. | |||||
Tabela 3. Exames complementares, avaliação genética e tratamento dos relatos de casos de melanoma em pacientes com diagnóstico de síndrome de Li-Fraumeni
| Ref. | Imagem | Patologia | Análise Genética | Tratamento |
|---|---|---|---|---|
| Akay, et al. 20169 | Não descrito. | A avaliação histopatológica das três lesões atípicas iniciais demonstrou melanoma in situ, melanoma in situ surgindo num nevo congénito, e melanoma surgindo num nevo displásico, ambos com Breslow de aproximadamente 0,4 mm. A biópsia do couro cabeludo foi compatível com lesão melanocítica severamente atípica com comportamento biológico desconhecido, sem critérios suficientes para diagnosticar a lesão como melanoma. | Devido à história pessoal e familiar, foi realizada sequenciação genética, através do método Sanger, com uma amostra de sangue periférico e foi detetada a alteração NM_000546.5: c.323_329dup (p.Leu111Phefs) no exão 4 do gene TP53, uma variante patogénica associada à síndrome de Li-Fraumeni. | Não descrito. |
| Giavedoni, et al. 201710 | Não descrito. | Caso 1: a anatomia patológica foi compatível com melanoma in situ com regressão. Caso 2: a biópsia foi compatível com melanoma in situ e melanoma invasivo precoce com índice de Breslow de 0,6 mm. |
Devido ao diagnóstico clínico de LFS, foi indicada a realização de análise genética. Apenas o Caso 1 aceitou a realização do teste genético, onde uma mutação no gene TP53 foi confirmada. A avaliação de CDKN2A foi negativa em ambas. | Não descrito. |
| Jacquemus, et al. 201711 | Caso 1: não descrito. Caso 2: não descrito. |
Caso 1: o exame histológico mostrou lesão assimétrica com expansão nodular dérmica lateral. Os melanócitos no nódulo exibiram morfologia epitelioide com grandes núcleos ovais e amplo citoplasma amelanótico. O pleomorfismo citonuclear estava presente, bem como a atividade mitótica, atingindo até 4 mitoses/mm na área avaliada. A imuno-histoquímica mostrou forte marcação nuclear de p53 nos melanócitos epitelioides restritos à área nodular e, em contraste, fraca expressão focal no componente convencional lateral. Caso 2: O exame histológico mostrou uma proliferação melanocítica de composto assimétrico. O componente juncional exibiu áreas de grandes ninhos agrupados de melanócitos numa epiderme hiperplásica e papilomatosa, alternando com áreas contendo apenas pequenos ninhos ou melanócitos lentiginosos. Na derme superior, os melanócitos estavam dispostos em ninhos dispersos e células isoladas, às vezes associadas a um fundo fibrocolagenoso denso. Os melanócitos eram de citologia nevoide e epitelioide com células grandes, um núcleo frequentemente hipercromático ou nucleolado com pleomorfismo leve. A imuno-histoquímica mostrou forte expressão de p53 em melanócitos juncionais e dérmicos. |
Caso 1: a hibridização genómica comparativa (CGH) realizada no nódulo mostrou um perfil quase haploide com monossomia de todos os cromossomas, excluindo os pares 4, 7, 15, 20 e 21. A sequenciação de DNA de TP53 encontrou uma mutação p.R273H (substituição de nucleotídeo c.818G > A) no exão 8, correspondendo à mutação germinativa conhecida. Caso 2: a CGH mostrou um ganho isolado na região 7q. A análise de zoom sugeriu um possível rearranjo de BRAF. A sequenciação de RNA definiu ainda mais a alteração molecular como um rearranjo do gene AGK (e2) –BRAF (e8). Nenhuma perda de heterozigotia foi detetada especialmente no cromossoma 17. A sequenciação de DNA de TP53 mostrou uma mutação p.R248W no exão 7 (substituição de nucleotídeo c.742 > T), correspondendo à mutação da linha germinativa conhecida. |
Em ambos os casos, as lesões foram removidas por excisão cirúrgica. |
| Klein, et al. 201712 | A tomografia computadorizada de cabeça e pescoço, num corte axial, revelou um defeito cortical no maxilar e extensa adenopatia do lado esquerdo. O estadiamento com uma tomografia por emissão de positrões revelou adenopatia hipermetabólica dos níveis cervicais I, II e III, sem evidência de metástase à distância. Uma ressonância magnética do cérebro não revelou metástases intracranianas. | A biópsia da lesão oral pigmentada revelou melanoma maligno e a aspiração com agulha fina do nódulo de 5 cm revelou melanoma metastático. | Devido à idade precoce no diagnóstico e forte história familiar de malignidade, o paciente foi submetido à pesquisa de mutação germinativa do gene TP53, que confirmou o diagnóstico de LFS. | A paciente foi submetida a uma maxilectomia posterior esquerda, esvaziamento cervical radical modificado esquerdo e reconstrução de partes moles com retalho anterolateral livre da coxa. A avaliação patológica confirmou melanoma da mucosa totalmente ressecado e múltiplas metástases cervicais nos níveis II a IV, com extensão extracapsular. Devido às caraterísticas patológicas de alto grau, a paciente foi tratada com radioterapia pós-operatória, com 60 Gy em 5 frações. No acompanhamento de 30 meses, a paciente estava livre da doença, sem evidência de recidiva local, regional, distante, ou um segundo tumor primário. |
| Kollipara, et al. 201413 | As tomografias computadorizadas de cabeça, pescoço, tórax, abdómen e pelve foram negativas para doença metastática. | Histologicamente, a lesão apresentava: células fusiformes predominantemente atípicas e ninhos de células epitelioides; pleomorfismo nuclear e várias mitoses atípicas nas células tumorais dérmicas; ninhos juncionais raros. A lesão era predominantemente dérmica, envolvendo a margem profunda da excisão. As células tumorais envolveram a derme reticular e o tecido adiposo subcutâneo. O tumor tinha espessura de Breslow de 6,5 mm. A imuno-histoquímica mostrou que as células fusiformes atípicas eram fortemente positivas para S100 e negativas para pi6. Marcadores melanocíticos mais específicos, incluindo HMB45, tirosinase e Melan-A, foram negativos, mas NKI-C3 e p53 foram focalmente positivos. A lesão foi diagnosticada como melanoma spitzoide. A biópsia do gânglio sentinela não mostrou evidência de metástases nos dois gânglios excisados. | Devido à presença de duas doenças malignas e mielodisplasia relacionada com a terapêutica, suspeitou-se de uma síndrome de predisposição ao cancro subjacente, como LFS. A sequenciação do gene TP53, realizada no sangue periférico, revelou uma mutação heterozigótica missence no exão 8, que resultou na alteração de G para T no nucleotídeo 880. | Foi realizada a ressecção cirúrgica do tumor e, após resultado histológico, foi necessária uma segunda abordagem para ampliação das margens. A segunda excisão do tumor residual foi completa com margens livres. |
| Curiel-Lewandrowski, et al. 2011 (14) | Não descrito. | A avaliação histológica das lesões demonstrou melanoma. O estádio final de todos os cinco melanomas foi IB | Dada a apresentação incomum, a paciente foi encaminhada para aconselhamento genético e o teste revelou uma mutação germinativa heterozigótica no gene TP53, em amostra de sangue periférico. Especificamente, uma mudança C → G no nucleotídeo 13151 foi detetada, resultando numa substituição de arginina por glicina no codão 158 no exão 5. A mãe e a irmã da paciente tiveram resultados negativos para qualquer mutação de p53. | A paciente foi submetida a ampla excisão local e biópsia de gânglio sentinela para todos os melanomas primários, com exceção da lesão mandibular, e nenhuma evidência de doença metastática foi encontrada. |
| Monnerat, et al. 200715 | Caso 1: não descrito. Caso 2: não descrito. |
Caso 1: não descrito. Caso 2: não descrito. |
Foi realizada sequenciação genética, a partir de amostras de sangue, seguida de PCR com auxílio de kits específicos. Caso 1: foi detetada a mutação deletéria no gene TP53, R110L, não descrita na base de dados genéticos IARC. Caso 2: foi detetada a mutação deletéria no gene TP53, R248Q, descrita nove vezes na base de dados IARC. |
Caso 1: não descrito. Caso 2: não descrito. |
| Pötzsch, et al. 200216 | Não descrito. | Análise histológica compatível com melanoma maligno. | A análise genética revelou mutação do gene TP53 no exão 7, codão 248. | Ressecção cirúrgica da lesão. |
| King, et al. 199317 | Não descrito. | O exame histológico mostrou ilhas de células com citoplasma anfofílico e núcleos fusiformes com nucléolos eosinofílicos proeminentes. Verificou-se um pronunciado pleomorfismo nuclear e atividade mitótica. A epiderme sobrejacente estava ulcerada. As células tumorais apresentaram forte coloração positiva para a proteína S100. Análise compatível com melanoma maligno de células fusiformes. | A análise do DNA extraído dos linfócitos sanguíneos deste paciente mostrou a presença de uma mutação germinativa do gene TP53, com defeito no codão 248 (paciente 11-4 na família 5). A coloração imuno-histoquímica com anticorpo para a proteína p53 mostrou que a maioria dos núcleos do rabdomiossarcoma eram fortemente positivos. Muitos dos núcleos do melanoma também coraram positivamente. A maioria das células nas áreas mais celulares do condrossarcoma foi positiva, embora muito poucas células nas partes mais diferenciadas tenham reagido. As células normais em tecido adjacente aos três tumores não mostraram imunorreatividade à proteína p53 usando este anticorpo. | Foi realizada a ressecção cirúrgica da lesão. |
| Jay, et al. 199318 | Caso 1: não descrito. Caso 2: não descrito. |
Ambas as peças cirúrgicas se encontravam bem preservadas em potes num museu em Londres, permitindo a sua análise genética. Imuno-histoquímica mostrou fraca positividade S100 (DAKO Z311, técnica peroxidase-antiperoxidase [P-A-P]). No entanto, não foi possível demonstrar positividade HMB 45, um marcador mais específico para melanócitos (DAKO M634, P-A-P). Foi realizada imuno-histoquímica para o gene supressor tumoral p53 (CM-1, P-A-P), com resultado positivo para as peças das duas pacientes examinadas, quando comparadas com controlo. Caso 1: histopatologia de úvea do olho comprometida com melanoma maligno; peça corada com hematoxilina e eosina, apresentando tumor com células fusiformes, em aproximação de 280X. Caso 2: histopatologia também identificou melanoma maligno. |
Caso 1: não descrito. Caso 2: não descrito. |
A evisceração do olho comprometido foi realizada em ambos os casos, sem demais informações. |
| Malkin, et al. 199019 | Caso 1: não descrito. Caso 2: não descrito. |
Caso 1: não descrito. Caso 2: não descrito. |
Foi realizada a análise genética do familiar que desenvolveu sarcoma de tecidos moles e osteossarcoma (não foi diretamente dos indivíduos em que foi diagnosticado melanoma) para mutação do gene p53, sendo encontrada uma transição de C para T no primeiro nucleotídeo do codão 248. | Caso 1: não descrito. Caso 2: não descrito. |
| Hartley, et al. 198720 | Caso 1: não descrito. Caso 2: não descrito. Caso 3: não descrito. Caso 4: não descrito. Caso 5: não descrito. Caso 6: não descrito. Caso 7: não descrito. |
Caso 1: melanoma maligno invasivo, com componente adjacente in situ de disseminação superficial. Caso 2: melanoma maligno nodular. Caso 3: melanoma maligno invasivo. Caso 4: melanoma maligno. Caso 5: melanoma maligno invasivo. Caso 6: peça histológica foi perdida antes da confirmação do diagnóstico histológico. Caso 7: melanoma maligno. |
Caso 1: não descrito. Caso 2: não descrito. Caso 3: não descrito. Caso 4: não descrito. Caso 5: não descrito. Caso 6: não descrito. Caso 7: não descrito. |
Caso 1: foi submetida à excisão com margens livres. Caso 2: foi biopsiado, porém sem demais informações. Caso 3: foi biopsiado, porém sem demais informações. Caso 4: foi biopsiado, porém sem demais informações. Caso 5: foi biopsiado, porém sem demais informações. Caso 6: excisão sem análise anatomopatológica. Caso 7: não descrito. |
Numa série de casos, correspondente ao sétimo artigo incluído na síntese qualitativa deste artigo, avaliando os genes BRCA1, BRCA2, TP53 e CDKN2A em pacientes com cancro da mama e melanoma cutâneo, dois indivíduos, não-consanguíneos, apresentaram mutações nos genes BRCA2 e TP53 concomitantes. Ambos desenvolveram, em diferentes períodos da vida, cancro da mama e melanoma. Embora essa série de casos não explore a fundo a história clínica dos mesmos, a descrição enriquece bastante a presente discussão ao relatar essa associação pela primeira vez na literatura15.
O relato de uma mulher de 32 anos, em 2002, é o oitavo artigo incluído nessa síntese qualitativa. Foi encaminhada para realização de aconselhamento genético devido a uma história pessoal prévia de leiomiossarcoma aos 22 anos, melanoma maligno aos 26 anos, cancro da mama aos 30 anos e história familiar muito importante para suspeição de uma síndrome de predisposição hereditária para cancro. Todos os três tumores desse indivíduo foram tratados cirurgicamente. O trabalho discutido levanta a questão de que, atendendo à raridade das mutações germinativas do gene TP53 e à diversidade das suas manifestações clínicas, a terapêutica e o aconselhamento genético para famílias com diagnóstico de LFS devem ser aplicados com base em estudos clínicos, envolvendo acompanhamento multidisciplinar, com especialistas em oncologia, psicologia e genética médica e molecular. Assim como em todos os demais trabalhos, também se discutiu a possível inclusão do melanoma como componente raro no espetro da síndrome16.
Na década de 90, antes mesmo de se pensar em dermatoscopia e muito menos em mapeamento corporal total, alguns relatos já eram descritos, principalmente sobre pacientes em acompanhamento após tratamento contra o cancro, como é o caso do nono artigo aqui discutido. No relato de caso em questão, o caso índice era acompanhado desde os três anos de idade, devido a rabdomiossarcoma embrionário, tendo desenvolvido também condrossarcoma na quinta costela direita aos 15 anos. Em avaliação de seguimento aos 20 anos, o paciente apresentou um nódulo no couro cabeludo, tendo a biópsia sido compatível com melanoma maligno de células fusiformes. No trabalho em questão, os autores avaliaram a expressão da proteína p53 nos três diferentes tumores através de imuno-histoquímica. As células nas áreas mais celulares dos três tumores foram positivas e as células normais, em tecido adjacente aos três tumores, não mostraram imunorreatividade para a proteína p53 usando este anticorpo, correspondendo ao primeiro relato de caso a descrever e levantar a questão se a expressão de p53 em tumores estaria ligada ou não com o prognóstico do paciente17.
Em 1905, foi descrita pela primeira vez uma família com história de quatro gerações com diagnóstico de melanoma uveal associado a cancro da mama. A história familiar foi atualizada, em 1993, através de fontes genealógicas secundárias para determinar a origem destas doenças na família, que foi datada aproximadamente do início do século XIX, onde obtiveram os primeiros registos. Além disso, como as peças cirúrgicas dos tumores da família estavam guardadas num museu, as amostras seguiram para investigações imuno-histoquímicas e mostraram p53 mutante na amostra de melanoma uveal, após 150 anos. Esta família não só representa o primeiro relato da associação de LFS com melanoma uveal, mas provavelmente também representa o exemplo mais antigo da LFS registado. Esse estudo compõe o décimo trabalho da nossa síntese qualitativa18,24.
Ainda nos anos 90, um estudo descreveu mutações de linhagem germinativa numa síndrome familiar de cancro da mama, sarcomas e outras neoplasias, chamando a atenção para dois casos (pai e filho) com diagnóstico de melanoma numa família com critérios clínicos, hoje, mais bem elucidados. Nessa família, ainda que não diretamente nos casos índices de melanoma, foi confirmada a presença de mutações germinativas no gene TP53. Este é um dos trabalhos mais antigos já publicados sobre o tema, compondo o décimo primeiro artigo incluído na nossa síntese qualitativa19.
No décimo segundo e último trabalho incluído, são descritos sete casos de melanoma maligno, numa família com diagnóstico de osteossarcoma e condrossarcoma, em crianças. Nos anos 80, a apresentação de doenças malignas infantis (carcinoma adrenal cortical, osteossarcoma, condrossarcoma, retinoblastoma) ainda era discutida como síndrome SBLA (do inglês sarcoma, breast, leukemia and adrenocortical tumor syndrome), nome inicialmente dado ao que conhecemos hoje como LFS. A associação desta síndrome com melanoma maligno é discutida no trabalho em questão, e é proposta a hipótese de que, em algumas famílias, o melanoma maligno pode ser outra manifestação do mesmo defeito genético que resulta em suscetibilidade a tumores caraterísticos do que chamamos hoje de LFS. Esse trabalho é pioneiro em tentar associar o melanoma, no largo espetro, à LFS20.
Conclusão
A LFS é uma doença autossómica dominante rara causada pela mutação do gene supressor tumoral TP53. Está associada a várias doenças malignas que se apresentam em idade jovem e à presença de história familiar positiva para esta síndrome.
A avaliação dermatológica, com a realização de dermatoscopia digital e mapeamento corporal total, demonstrou ser uma efetiva ferramenta de rastreio de lesões melanocíticas, nos casos aqui elencados.
Nenhum dos trabalhos analisados conseguiu provar uma associação direta da LFS com melanoma. Até ao momento, apenas associações esporádicas e controversas foram relatadas entre LFS e melanoma, sendo necessários mais estudos para uma melhor investigação.
Contribuições dos autores
Todos os autores contribuíram na conceção e desenho do trabalho; e aquisição, análise, interpretação dos dados, redação e revisão crítica. Todos os autores aprovaram a versão final para publicação.
Financiamento
O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior –Brasil (CAPES)– Código de Financiamento 001.
Conflito de interesses
Nada a declarar.
Considerações éticas
Proteção de pessoas e animais. Os autores declaram que para esta pesquisa não foram realizados experimentos em seres humanos nem em animais.
Confidencialidade, consentimento informado e aprovação ética. O estudo não envolve dados pessoais de pacientes nem requer aprovação ética. As diretrizes SAGER não se aplicam.
Declaração sobre o uso de inteligência artificial. Os autores declaram que não utilizaram nenhum tipo de inteligência artificial generativa para a redação deste manuscrito.
